哥伦比亚大学的研究人员发现，在美国黑人中常见的ABCA7基因变异是如何增加患阿尔茨海默病的风险的。
这些变异通过减少神经肽Y的数量来加速神经退化，神经肽Y是维持大脑突触和大脑神经元弹性所必需的蛋白质。
“我们的发现不仅增强了我们对阿尔茨海默病的了解，而且还为开发可以阻止或逆转疾病进展的治疗方法提供了新的方向，”哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医生学院神经科学副教授(神经病学和陶布阿尔茨海默病和衰老大脑研究所)的研究负责人Caghan Kizil博士说。
为什么重要?
大约十年前，ABCA7基因的变异首次与阿尔茨海默氏症的高风险联系在一起，但一直不清楚这种变异是如何促进这种疾病的。
在许多种族和民族中，ABCA7变异与阿尔茨海默氏症的高风险有关，但在美国黑人中尤为显著。与众所周知的APOE4基因相比，ABCA7变异与美国黑人阿尔茨海默病的关系更为密切，APOE4基因是美国白人中影响最大的阿尔茨海默病基因。
了解ABCA7等遗传风险因素的分子基础对新药的开发至关重要。
斑马鱼作为发现的模型
在这项研究中，Kizil和他的同事们删除了斑马鱼神经元中该基因的两个拷贝中的一个(模仿人类基因的破坏)。Kizil的斑马鱼使他的团队能够在几周内获得有关阿尔茨海默病变异的信息，而不是其他动物模型需要数月或数年的时间。
在斑马鱼中，研究人员发现ABCA7拷贝的缺失降低了大脑所有区域神经肽Y的表达，但在大脑的记忆中心海马体中最为明显。
Kizil说:“神经肽Y水平的破坏损害了神经发生，减少了突触密度，这两者都是阿尔茨海默病病理的关键因素。”
在人类细胞中，研究人员在多能干细胞衍生的神经元中发现了同样的过程，并发现了阿尔茨海默氏症患者大脑中保护性神经肽Y通路受损的迹象。
研究人员能够通过恢复神经肽Y或其通路中的其他成分来挽救斑马鱼的突触完整性-突出了阿尔茨海默氏症的潜在治疗靶点。
参考文献
更多的信息
这项名为“abca7依赖的神经肽Y诱导是通过BDNF/NGFR信号传导阿尔茨海默病突触恢复所必需的”的研究发表在8月30日的《细胞基因组学》杂志上。
其他贡献者(来自哥伦比亚大学，除非注明):Huseyin Tayran, Elanur Yilmaz, Prabesh Bhattarai, Yuhao Min(佛罗里达梅奥诊所)，Xue Wang(佛罗里达梅奥诊所)，Yiyi Ma, Ni Wang(佛罗里达梅奥诊所)，Inyoung Jeong(挪威科技大学)，Nastasia Nelson, Nada Kassara, Mehmet Ilyas Cosacak(德国神经退行性疾病中心)，Ruya Merve Dogru, Dolly Reyes-Dumeyer, Jakob Mørkved stense(挪威科技大学)，Joseph S. Reddy(佛罗里达梅奥诊所)，Min Qiao, Delaney Flaherty，Tamil Iniyan Gunasekaran, Zikun Yang, Nathalie Jurisch-Yaksi(挪威科技大学)，Andrew F. Teich, Takahisa Kanekiyo(佛罗里达州梅奥诊所)，Giuseppe toto, Badri N. Vardarajan, Ozkan Is(佛罗里达州梅奥诊所)，nilfer Ertekin-Taner(佛罗里达州梅奥诊所)和Richard Mayeux。
这项工作得到了国家老龄化研究所(R01AG067501, U24AG056270, RF1AG066107, U01AG046139, U19AG074879和R01AG061796)，哥伦比亚大学谢弗研究学者奖，汤普森家族基金会加速阿尔茨海默病和相关神经系统疾病药物探索计划，陶布研究所新兴研究补助金(TIGER)，托夫勒学者计划，阿尔茨海默病协会Zenith奖的支持。以及挪威研究委员会的FRIPRO研究资助。
Caghan Kizil是Neuron-D GmbH的联合创始人、股东和科学顾问，该公司没有财务参与或影响这项研究。
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